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逆转朽迈？它是首个公认的增进线粒体自噬的自然质料！

食研汇FTA 2周前

2016年，华盛顿大学研究职员在《Nature Medicine》揭晓的研究显示，尿石素A能增进线粒体自噬，将秀丽隐杆线虫的寿命延伸45%，成为获科学界公认的首个具有增进线粒体自噬功效的自然化合物。2019年，尿石素A的首次人体临床试验显示了延缓朽迈的作用，显著提升了全身脂肪酸氧化水平，这是线粒体功效的主要指标。

图源：Nature

尿石素A在线粒体代谢效率优化方面的显著潜力，已激起长寿科学研究及康健领域的高度关注。

尿石素A剖析

尿石素A（Urolithin A, UA）是自然多酚化合物鞣花单宁(ellagitannin, ET)类的肠道菌群代谢物，于2005年被Bego?a Cerdá发明并正式命名[1]。ETs作为UA的代谢前体，主要保存于石榴、草莓、核桃和覆盆子等自然食物和药物中。在体内，ETs在上消化道中转化为鞣花酸（EA），进一步脱去内酯环并脱羧天生尿石素M5（UM5），UM5在脱羟基酶的催化下脱去差别位置和个数的羟基爆发一系列尿石素类物质，最终代谢爆发UA，其化学结构可看作是苯骈香豆素类化合物，具有2个羟基取代的二苯骈吡喃-6-酮衍生物。

尿石素在体内的代谢转化关系图[2]

UA作为ETs 最主要的代谢产品，依赖其亲脂性通过肠上皮细胞进入血液循环，同时UA在体内保存肝肠循环，在前线腺、结肠和小肠中的漫衍水平较其他器官组织更高。然而并非所有人都拥有能够有用爆发UA的特定肠道细菌，凭证《Cell》的一项研究效果，仅40%的成年人能在饮用含UA前体的石榴汁后，将其转化为可检测的UA[3]。因此，外源性增补剂可以作为一种直接的UA泉源。

UA抗朽迈机制：激活线粒体自噬

一项揭晓在《Nature Aging》的研究展现，增补UA的食物摄入能够逆转朽迈造血干细胞的朽迈特征，并恢复其造血能力[4]，这一朽迈逆转历程与UA激活的线粒体自噬机制有着直接联系。

自噬是一种细胞内部的整理机制，通过形成自噬泡来包裹并运输细胞内不需要或损坏的组分到溶酶体举行剖析。在线粒体自噬中，特定的线粒体被标记并隔离，然后被自噬泡包裹，最终被运送到溶酶体举行降解，线粒体自噬是通过破损旧的或受损的线粒体并将卵白接纳用于新细胞爆发的历程。

UA激活线粒体自噬的两个主要途径包括PINK1/Parkin依赖途径和PINK1/Parkin非依赖途径[5]。在PINK1/Parkin依赖途径中，损伤线粒体上的PINK1卵白积累并召募Parkin，后者增进线粒体卵白的泛素化，这些泛素化卵白被PINK1磷酸化，形成磷酸化泛素链，吸引自噬适配卵白LC3，增进自噬泡的形成和线粒体的吞噬。而在PINK1/Parkin非依赖途径中，线粒体卵白如BNIP3、NIX和FUNDC1直接与LC3相互作用，启动自噬泡的形成，同样能够扫除损伤线粒体。

UA激活的线粒体自噬途径[5]

线粒体功效障碍被以为是朽迈的标记之一，自噬活性随着年岁的增添而下降，导致线粒体功效障碍，进一步影响与朽迈相关的心理系统，包括肌肉功效、心血管康健、免疫系统和皮肤康健。

UA的作用

1）抗炎作用

朽迈以全身慢性炎症为特征，陪同细胞朽迈、免疫朽迈和朽迈相关疾病，UA的抗炎效果可能是其潜在抗朽迈作用的要害机制之一。详细而言，UA能够抑制核因子κB（NF-κB）和Akt/丝裂原激活卵白激酶（MAPK）信号通路，进一步通过降低环氧化酶2（COX-2）的mRNA和卵白水平来镌汰炎症介质的爆发。别的，UA还能调理细胞因子的爆发，镌汰促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）的爆发，同时增强抗炎细胞因子如白细胞介素10（IL-10）的合成和转化生长因子β1（TGF-β1）的表达[6]。

2）肌肉功效

朽迈个体相较于年轻个体，肌肉量镌汰。体外体内实验均批注，UA能够逆转与年岁相关的肌肉功效下降，通过增强线粒体功效改善肌肉质量并延伸寿命。在一项双盲、慰藉剂比照试验中，88名中年康健受试者口服逐日增补500毫克、1000毫克UA或慰藉剂，一连4个月，测试发明，摄入UA组的腿筋骨骼肌、膝枢纽愚昧时代肌肉实力均有显著提高[7]。

3）神经掩护

氧化应激和异常卵白群集引起的细胞凋亡往往会引发神经炎症，其释放的促炎细胞因子会影响神经变性，进一步导致神经退行性疾病，例如阿尔兹海默病和帕金森病。作为一种神经掩护剂，UA通过诱导自噬以及激活默然信号调理因子1（SIRT-1）去乙酰化机制介导抗炎活性，抑制了神经炎症和神经毒性，预防神经变性[8]。别的，UA还可以通过直接扫除自由基及抑制氧化酶施展神经掩护作用[9]。

4）改善肠道康健

UA作为一种肠道菌群代谢产品，亦属于后生元物质。它在胃肠道中爆发，并通过肠上皮细胞进入血液循环，对维护肠道康健施展着起劲作用。研究显示，UA能够通过激活芳香烃受体（AhR）-核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号通路，增进上皮细胞细密毗连卵白的表达，进而增强肠道屏障的功效[10]。

5）减肥

UA可以影响细胞脂质代谢和脂肪天生。研究批注，尿石素A能够诱导棕色脂肪活化，以及白色脂肪褐变，同时预防饮食造成的脂肪积累[11]。

6）护肤

一项研究通过使用UA对朽迈的皮肤成纤维细胞举行干预，发明UA显著提升了Ⅰ型胶原卵白的表达水平，并有用镌汰了基质金属卵白酶1（MMP-1）的表达[12]。别的，UA通过对细胞酪氨酸酶的竞争性抑制作用影响了酪氨酸酶的催化活化，进而减轻色素冷静，展现出潜在的美白和淡斑功效[13]。

UA的应用远景

凭证天下卫生组织的数据展望，到2030年，全球每60人中就将有一人抵达60岁或以上。这一生齿老龄化趋势催生了市场对康健长寿产品的强烈需求。UA作为一种能够增进细胞对损伤线粒体举行再循环的化合物，其奇异的康健益处和抗朽迈潜力，使其成为消耗者心目中理想的抗朽迈增补剂选择。

2023年10月，尿石素A在海内完成化妆品新质料备案（备案号为“国妆原备字20230036”），现处于监测期。其使用目的为抗皱剂，可用于喷雾类产品除外的护肤类化妆品。

图源：国家药品监视治理局

在美国，UA通过FDA 的GRAS认证，可用于食物（例如卵白质奶昔、代餐饮料、即食燕麦、卵白质和营养棒以及酸奶饮料）以及膳食增补剂中。Timeline推出的Mitopure?是第一种经临床证实的康健朽迈和细胞更新增补剂，具有增强肌肉实力、耐力和抗朽迈的功效。

图源：Amazon

Timeline 还推出了一套完整的UA护肤系列产品，包括日霜、晚霜以及英华液组合，旨在可旨在增强肌肤的水相助用，并显著镌汰皱纹，从内而外改善肌肤质地，有用对抗显着的朽迈迹象，资助肌肤坚持年轻状态。

图源：Amazon

UA在日本是功效性食物质料，日本Daicel公司成为首个通过发酵手艺乐成实现UA商业化生产的企业，于2021年推出Urolich?，由石榴皮发酵而成，并于今年2月成为日本首个获得《自噬标签指南》认证的质料，该指南由日本自噬同盟制订[14]。

图源：news.e-expo.netshi-yetoutiao.cn

参考泉源：

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15998116/

[2]田弥,赵丽蓉,兰昱,等.尿石素A抗癌作用及其机制研究希望[J].药物盛行病学杂志,2023,32(02):213-220.

[3]https://www.nature.com/articles/s41430-021-00950-1

[4]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37653255/

[5]https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(21)00118-0#gr2

[6]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163724002241

[7]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35584623/

[8]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30811877/

[9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32098107/

[10]https://www.nature.com/articles/s41467-018-07859-7

[11]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32218572/

[12]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30215291/

[13]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28726389/

[14]https://news.e-expo.net/release/2024/02/2402013_r01.html/

封面泉源于pixabay，图片地点：https://pixabay.com/zh/photos/pomegranate-fruit-fresh-garnet-8502231/

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